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CellCept ADVERTENCIA: embriofetal TOXICIDAD, tumores malignos y de infecciones graves Uso durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de pérdida del embarazo primer trimestre del embarazo y malformaciones congénitas. Las mujeres con potencial reproductivo (FRP) deben ser asesoradas sobre la prevención del embarazo y planificación (véase Advertencias y precauciones). La inmunosupresión puede conducir a una mayor susceptibilidad a la infección y posible desarrollo de linfoma. Sólo los médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y tratamiento de pacientes con trasplante renal, cardíaco o hepático debe prescribir CellCept. Los pacientes que recibieron el fármaco deberá ser manejado en instalaciones equipadas y con personal de laboratorio adecuada y recursos médicos de apoyo. El médico responsable de la terapia de mantenimiento debe tener completa las informaciones necesarias para el seguimiento del paciente (véase Advertencias y precauciones). Descripción CellCept CellCept (micofenolato mofetilo) es el éster 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (MPA), un agente inmunosupresor; inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) inhibidor. El nombre químico de micofenolato de mofetilo (MMF) es 2-morfolinoetilo (E) -6- (1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranilo) -4-metil -4-hexenoato de etilo. Tiene una fórmula empírica de C 23 H 31 NO 7. un peso molecular de 433,50 y la siguiente fórmula estructural: El micofenolato mofetil es un polvo cristalino blanco a blanquecino. Es ligeramente soluble en agua (43 y micro; g / ml a pH 7,4); la solubilidad aumenta en medio ácido (4,27 mg / ml a pH 3,6). Es libremente soluble en acetona, soluble en metanol, y poco soluble en etanol. El coeficiente de partición aparente en 1-octanol / agua solución tampón (pH 7,4) es 238. Los valores de pKa para el micofenolato mofetilo son 5,6 para el grupo morfolino y 8,5 para el grupo fenólico. clorhidrato de Micofenolato de mofetil tiene una solubilidad de 65,8 mg / mL en dextrosa al 5% USP (D5W). El pH de la solución reconstituida es 2.4 a 4.1. CellCept está disponible para la administración oral en forma de cápsulas que contienen 250 mg de micofenolato de mofetilo, comprimidos que contienen 500 mg de micofenolato de mofetilo, y como un polvo para suspensión oral, que cuando se constituyó contiene 200 mg / ml micofenolato de mofetilo. Los ingredientes inactivos en CellCept cápsulas de 250 mg incluyen croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, povidona (K-90) y almidón pregelatinizado. Las cubiertas de las cápsulas contienen óxido de hierro negro, FD & amp; C azul # 2, gelatina, óxido de hierro rojo, dióxido de silicio, lauril sulfato de sodio, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo. Los ingredientes inactivos en CellCept 500 mg comprimidos incluyen óxido de hierro negro, croscarmelosa de sodio, FD & amp; azul # 2 laca de aluminio C, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol 400, povidona (K-90), óxido de hierro rojo , talco, y dióxido de titanio; también puede contener hidróxido de amonio, alcohol etílico, alcohol metílico, alcohol n-butílico, propilenglicol, y goma laca. Los ingredientes inactivos en CellCept suspensión oral incluyen aspartamo, ácido cítrico anhidro, dióxido de silicio coloidal, metilparabeno, sabor de fruta mezclada, dihidrato de citrato de sodio, sorbitol, lecitina de soja y goma de xantano. CellCept por vía intravenosa es la sal clorhidrato de micofenolato de mofetilo. El nombre químico de la sal de clorhidrato de micofenolato de mofetilo es 2-morfolinoetilo (E) -6- (1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranilo) -4- metil-4-hexenoato de etilo clorhidrato. Tiene una fórmula empírica de C 23 H 31 NO 7 HCl y un peso molecular de 469,96. CellCept por vía intravenosa está disponible como una solución estéril de color blanco a blanco polvo liofilizado en viales que contienen clorhidrato de micofenolato de mofetilo para la administración por infusión intravenosa. Cada vial de CellCept intravenosa contiene el equivalente de 500 mg micofenolato mofetil como la sal de hidrocloruro. Los ingredientes inactivos son polisorbato 80, 25 mg, y ácido cítrico, 5 mg. El hidróxido de sodio puede haber sido utilizado en la fabricación de CellCept intravenosa para ajustar el pH. La reconstitución y dilución con 5% de dextrosa Inyección USP produce una solución de color ligeramente amarillo de micofenolato de mofetilo, 6 mg / mL. (Para el método detallado de preparación, véase Dosis y vía de administración). CellCept - Farmacología Clínica Mecanismo de acción El micofenolato de mofetilo se ha demostrado en modelos animales experimentales para prolongar la supervivencia de los trasplantes alogénicos (riñón, corazón, hígado, intestino, extremidad, intestino delgado, islotes pancreáticos, y de médula ósea). El micofenolato mofetil también se ha demostrado para revertir el rechazo agudo en curso en el renal canina y modelos de aloinjertos cardiacos de rata. El micofenolato mofetil también inhibió arteriopatía proliferativa en modelos experimentales de aloinjertos aórticos y cardíacos en ratas, así como en xenoinjertos cardiacos de primates. El micofenolato mofetil se usa solo o en combinación con otros agentes inmunosupresores en estos estudios. El micofenolato mofetil se ha demostrado para inhibir las respuestas inflamatorias mediadas inmunológicamente en modelos animales y para inhibir el desarrollo tumoral y prolongar la supervivencia en modelos de trasplante de tumor de murino. El micofenolato mofetil se absorbe rápidamente tras la administración oral y se hidroliza para formar MPA, que es el metabolito activo. MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo, reversible y de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), y por lo tanto inhibe la síntesis de novo del nucleótido guanosina, sin incorporación al ADN. Debido a que T y los linfocitos B son dependientes decisiva para su proliferación en la síntesis de novo de purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar mecanismos de recuperación, MPA tiene unos efectos citostáticos potentes en los linfocitos. MPA inhibe las respuestas proliferativas de linfocitos T y los linfocitos B a la estimulación mitogénica tanto y aloespecıfica. Además de guanosina o desoxiguanosina revierte los efectos citostáticos de MPA en los linfocitos. MPA también suprime la formación de anticuerpos por los linfocitos B. MPA impide la glicosilación de glicoproteínas de linfocitos y monocitos que están implicadas en la adhesión intercelular a las células endoteliales y pueden inhibir el reclutamiento de leucocitos en sitios de inflamación y rechazo del injerto. El micofenolato mofetil no inhibió los eventos tempranos en la activación de células mononucleares de sangre periférica humana, tales como la producción de interleucina-1 (IL-1) y la interleucina-2 (IL-2), pero no bloquear el acoplamiento de estos eventos a DNA la síntesis y la proliferación. farmacocinética Después de la administración oral e intravenosa, el micofenolato mofetilo se metabolismo rápido y completo de MPA, el metabolito activo. La absorción oral del fármaco es rápida y prácticamente completa. El MPA se metaboliza para formar el glucurónido fenólico del MPA (MPAG), que no es farmacológicamente activo. El fármaco de origen, el micofenolato mofetilo, se puede medir sistémicamente durante la infusión intravenosa; Sin embargo, poco (aproximadamente 5 minutos) después de la infusión se ha detenido o después de la administración oral, la concentración de MMF está por debajo del límite de cuantificación (0,4 y micro; g / ml). En 12 voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta media de oral de micofenolato mofetil micofenolato de mofetilo en relación con intravenosa (basado en el ABC del MPA) fue del 94%. El área bajo la curva de tiempo-concentración en plasma (AUC) para MPA parece aumentar de manera proporcional a la dosis en pacientes con trasplante renal que recibían dosis múltiples de micofenolato de mofetilo hasta una dosis diaria de 3 g (véase la Tabla 1). Alimentación (27 g de grasa, 650 calorías) no tuvo efecto sobre el grado de absorción (MPA AUC) de micofenolato de mofetilo cuando se administra en dosis de 1,5 g intento de pacientes con trasplante renal. Sin embargo, el MPA Cmax se redujo en un 40% en presencia de alimentos (véase Dosis y vía de administración). La media (y plusmn; SD) del volumen de distribución aparente del MPA en 12 voluntarios sanos es de aproximadamente 3.6 (y plusmn; 1.5) y 4.0 (y plusmn; 1.2) l / kg después de la administración intravenosa y oral, respectivamente. MPA, a concentraciones clínicamente relevantes, es del 97% unido a la albúmina plasmática. MPAG es del 82% unido a la albúmina plasmática en intervalos de concentración de MPAG que normalmente se observan en pacientes con trasplante renal estable; Sin embargo, a concentraciones más elevadas de MPAG (observado en pacientes con insuficiencia renal o la función del injerto renal retardada), la unión de MPA puede reducirse como resultado de la competencia entre MPAG y MPA para la unión a proteínas. La media de la sangre al cociente de las concentraciones en plasma de radiactividad fue de aproximadamente 0,6 lo que indica que el MPA y el MPAG no distribuyen ampliamente en las fracciones celulares de la sangre. Los estudios in vitro para evaluar el efecto de otros agentes en la unión de MPA a la albúmina de suero humano (HSA) o proteínas del plasma mostró que el salicilato (a 25 mg / dl con HSA) y MPAG (AT & ge; 460 y micro; g / ml con proteínas plasmáticas) aumentó la fracción libre de MPA. A concentraciones que excedían lo que se encontró clínicamente, ciclosporina, digoxina, naproxeno, prednisona, propranolol, tacrolimus, teofilina, tolbutamida, warfarina y no aumentó la fracción libre de MPA. MPA a concentraciones tan altas como 100 y micro; g / ml tuvo poco efecto sobre la unión de warfarina, digoxina o propranolol, pero disminuyó la unión de teofilina a partir de 53% a 45% y fenitoína a partir de 90% a 87%. Después de la dosificación oral e intravenosa, el micofenolato mofetilo se metabolismo completa a MPA, el metabolito activo. Metabolismo de AMP se produce presystemically tras la administración oral. El MPA se metaboliza principalmente por glucuroniltransferasa para formar el glucurónido fenólico del MPA (MPAG), que no es farmacológicamente activo. In vivo, MPAG se convierte en MPA a través de la recirculación enterohepática. Los siguientes metabolitos de la fracción 2-hidroxietil-morfolino también se recuperan en la orina después de la administración oral de micofenolato de mofetilo a sujetos sanos: N - (2-carboximetil) morfolina, N - (2-hidroxietil) morfolina, y la N - óxido de N - (2-hidroxietil) morfolina. picos secundarios en el AMP de plasma perfil concentración-tiempo se observan generalmente de 6 a 12 horas después de la dosis. La coadministración de colestiramina (4 g tres veces al día) dio lugar a una disminución de aproximadamente 40% en el AUC del MPA (en gran medida como consecuencia de concentraciones más bajas en la parte terminal del perfil). Estas observaciones sugieren que la recirculación enterohepática contribuye a las concentraciones en plasma de MPA. El aumento de las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de micofenolato mofetilo (MPA 50% de aumento y MPAG a unos 3 veces a 6 veces mayor) se observan en pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacología clínica: Poblaciones especiales). cantidad insignificante de fármaco se excreta en forma de MPA (& lt; 1% de la dosis) en la orina. La administración oral de micofenolato de mofetilo radiomarcado como resultado una recuperación completa de la dosis administrada, con 93% de la dosis administrada se recuperó en la orina y 6% recuperado en las heces. La mayoría (alrededor del 87%) de la dosis administrada se excreta en la orina en forma de MPAG. A concentraciones clínicamente, el MPA y el MPAG normalmente no se eliminan por hemodiálisis. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG (& gt; 100; y micro / ml g), se eliminan pequeñas cantidades del mismo. Los secuestradores de ácidos biliares, como la colestiramina, reducen el AUC del MPA al interferir con la circulación enterohepática del fármaco (ver SOBREDOSIS). La media (y plusmn; SD) vida media aparente y la depuración plasmática de MPA son 17.9 (y plusmn; 6,5) horas y 193 (y plusmn; 48) ml / min después de la administración oral y 16.6 (y plusmn; 5.8) horas y 177 (& plusmn; 31 ) ml / min después de la administración intravenosa, respectivamente. Farmacocinética en voluntarios sanos, renal, cardiaca, y los pacientes sometidos a trasplante hepático A continuación se muestran son la media (y plusmn; SD) parámetros farmacocinéticos de MPA tras la administración de micofenolato de mofetilo dado como dosis única a voluntarios sanos y en múltiples dosis para renal, cardiaca y pacientes sometidos a trasplante hepático. En el período posterior al trasplante temprana (& lt; 40 días después del trasplante), cardíacas y pacientes con trasplante renal, hepático tienen media MPA AUC aproximadamente un 20% a un 41% inferior y Cmax aproximadamente un 32% a un 44% menor en comparación con el período de finales de trasplante significan ( 3 a 6 meses después del trasplante). Los valores medios del AUC del MPA tras la administración de 1 g dos veces micofenolato mofetil intravenosa durante 2 horas a pacientes con trasplante renal durante 5 días eran aproximadamente un 24% más altos que los observados después de la administración oral de una dosis similar en la fase postrasplante inmediato. En los pacientes sometidos a trasplante hepático, la administración de 1 g dos veces micofenolato de mofetilo intravenoso seguido de 1,5 g dos veces al CellCept oral resultó en valores medios del AUC del MPA similares a los encontrados en pacientes con trasplante renal se administra 1 g dos veces al CellCept. Tabla 1 Parámetros farmacocinéticos de MPA [media (y plusmn; SD)] tras la administración de Micofenolato mofetil a voluntarios sanos (dosis única), renal, cardiaca, hepática y pacientes de trasplantes (dosis múltiples) * Los valores del AUC (0-12) citado se extrapolan a partir de datos de las muestras recogidas durante 4 horas. Dos 500 mg comprimidos han demostrado ser bioequivalente a cuatro cápsulas de 250 mg. Cinco ml de los 200 mg / ml suspensión oral constituidas han demostrado ser bioequivalente a cuatro cápsulas de 250 mg. A continuación se muestran son la media (y plusmn; SD) parámetros farmacocinéticos de MPA tras la administración de micofenolato de mofetilo oral administrada como dosis única a sujetos no trasplantados con insuficiencia renal o hepática. Tabla 2 Parámetros farmacocinéticos de MPA [media (y plusmn; SD)] Después de dosis únicas de micofenolato de mofetilo en cápsulas renal crónica y disfunción hepática Insuficiencia renal (no. De los pacientes) C max (y micro; g / ml) Voluntarios sanos TFG & gt; 80 ml / min / 1,73 m 2 (n = 6) Leve deterioro renal TFG 50 a 80 ml / min / 1,73 m 2 (n = 6) Insuficiencia renal moderada TFG 25 a 49 ml / min / 1,73 m 2 (n = 6) Insuficiencia renal severa TFG & lt; 25 ml / min / 1,73 m 2 (n = 7) Insuficiencia hepática (no. De los pacientes) C max (y micro; g / ml) Los voluntarios sanos (n = 6) La cirrosis alcohólica (n = 18) Insuficiencia renal En un estudio de dosis única, MMF se administró como cápsulas o infusión intravenosa durante 40 minutos. Plasma AUC del MPA observado tras la administración oral a voluntarios con insuficiencia severa renal crónica [tasa de filtración glomerular (TFG) & lt; 25 ml / min / 1,73 m 2] fue aproximadamente 75% mayor en relación a la observada en voluntarios sanos (TFG & gt; 80 ml /min/1.73 m 2). Además, el plasma de una sola dosis MPAG AUC fue de 3 veces a 6 veces mayor en los voluntarios con insuficiencia renal grave que en los voluntarios con insuficiencia renal leve o voluntarios sanos, en consonancia con la eliminación renal conocida del MPAG. están disponibles en la seguridad de la exposición a largo plazo a este nivel de MPAG no los datos. Plasma AUC del MPA observa después de una sola dosis (1 g) la administración intravenosa a voluntarios (n = 4) con insuficiencia renal crónica grave (TFG & lt; 25 ml / min / 1,73 m 2) fue de 62,4 y micro; g ∙ h / ml (y plusmn ; 19.3). administración de dosis múltiples de micofenolato mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica grave no ha sido estudiado (ver Precauciones: Pacientes con Insuficiencia Renal y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). En los pacientes con retraso después del trasplante renal, la función del injerto, la media de AUC del MPA (0-12) fue comparable a la observada en pacientes post-trasplante sin función renal del injerto retardada. Hay una posibilidad de un aumento transitorio de la fracción libre y la concentración en plasma del MPA en pacientes con función renal del injerto retardada. Sin embargo, el ajuste de dosis no parece ser necesaria en pacientes con función renal del injerto retardada. Significa MPAG AUC (0-12 h) fue de 2 veces a 3 veces mayor que en los pacientes después del trasplante sin función renal del injerto retardada (ver Precauciones: Pacientes con Insuficiencia Renal y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). En 8 pacientes con fallo primario del injerto función renal después del trasplante, las concentraciones plasmáticas de MPAG acumularon aproximadamente 6 veces a 8 veces después de múltiples dosis durante 28 días. La acumulación de MPA fue de aproximadamente 1 a 2 veces veces. La farmacocinética del micofenolato mofetilo no se alteran por hemodiálisis. La hemodiálisis generalmente no elimina AMP o MPAG. A altas concentraciones de MPAG (& gt; 100 y micro; g / ml), la hemodiálisis elimina sólo pequeñas cantidades del mismo. Insuficiencia hepática En un solo estudio de dosis (1 g oral) de 18 voluntarios con cirrosis alcohólica y 6 voluntarios sanos, los procesos de glucuronidación hepática del MPA parecía ser relativamente poco afectados por la enfermedad del parénquima hepático cuando se compararon los parámetros farmacocinéticos de voluntarios sanos y pacientes con cirrosis alcohólica dentro de este estudio . Sin embargo, cabe señalar que, por razones inexplicables, los voluntarios sanos en este estudio tenían alrededor de un 50% AUC menor en comparación con voluntarios sanos en otros estudios, con lo que las comparaciones entre los voluntarios con cirrosis alcohólica y voluntarios sanos difíciles. Efectos de la hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la enfermedad en particular. enfermedad hepática con otras etiologías, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente. En una sola dosis estudio de 6 voluntarios con insuficiencia hepática grave (prueba de aliento aminopirina menos del 0,2% de la dosis) debido a la cirrosis alcohólica (1 g por vía intravenosa), MMF se convierte rápidamente en AMP. ABC del MPA fue del 44,1 y micro; g ∙ h / ml (y plusmn; 15,5). Pediatría Los parámetros farmacocinéticos de MPA y el MPAG se han evaluado en 55 pacientes pediátricos (que van desde 1 año a 18 años de edad) que recibieron la suspensión oral de CellCept a una dosis de 600 mg / m2 de oferta (hasta un máximo de licitación 1 g) después de El trasplante alogénico renal. Los datos farmacocinéticos de MPA se proporciona en la Tabla 3. Tabla 3 Media (y plusmn; SD) Parámetros farmacocinéticos calculado para MPA por Edad y Tiempo Después alogénico trasplante renal La dosis de la suspensión oral de CellCept de 600 mg / m2 de oferta (hasta un máximo de 1 g dos veces) alcanza valores medios del AUC del MPA en pacientes pediátricos similares a los observados en pacientes adultos con trasplante renal que reciben cápsulas de CellCept a una dosis de la oferta de 1 g en el período después del trasplante temprano. No hubo una gran variabilidad en los datos. Como se observa en los adultos, los primeros postrasplante valores del AUC del MPA fueron aproximadamente 45% a 53% inferiores a los observados en el período después del trasplante después (& gt; 3 meses). Los valores del AUC del MPA fueron similares en el período posterior al trasplante temprana y tardía en toda la gama 1 año de edad a 18 años. Género Los datos obtenidos de varios estudios se combinaron para mirar a las diferencias de género en la farmacocinética de MPA (los datos se ajustaron a 1 g dosis oral). La media (y plusmn; SD) AUC del MPA (0-12 h) para los varones (n = 79) fue de 32,0 (y plusmn; 14,5) y para las mujeres (n = 41) fue de 36,5 (y plusmn; 18,8) y micro; g ∙ h / ml, mientras significa (y plusmn; SD) AMP C max fue 9,96 (y plusmn; 6.19) en los varones y 10,6 (y plusmn; 5.64) y micro; g / ml en las mujeres. Estas diferencias no son de importancia clínica. Geriatría Farmacocinética en las personas de edad no han sido estudiados. Estudios clínicos adultos La seguridad y eficacia de CellCept en combinación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo de órganos fueron evaluados en ensayos aleatorizados, doble ciego, multicéntrico en renal (3 ensayos), de la función cardiaca (1 ensayo), y en hepática (1 ensayo) pacientes de trasplante de adultos. Trasplante renal Los tres estudios renales compararon dos niveles de dosis de CellCept por vía oral (bid 1 gy 1,5 g dos veces) con azatioprina (2 estudios) o placebo (1 estudio) cuando se administra en combinación con ciclosporina (Sandimmun & registro;) y corticosteroides para prevenir los episodios de rechazo agudo . Un estudio también incluyó la globulina antitimocítica (ATGAM & registro;) la terapia de inducción. Estos estudios se describen según la ubicación geográfica de los centros de investigación. Un estudio se realizó en los EE. UU. en 14 sitios, un estudio se realizó en Europa en 20 sitios, y un estudio se llevó a cabo en Europa, Canadá, Australia y en un total de 21 sitios. La variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento que presentó el fracaso del tratamiento en los primeros 6 meses después del trasplante (que se define como el rechazo confirmado por biopsia aguda en el tratamiento o la ocurrencia de muerte, pérdida del injerto o la terminación temprana del estudio por cualquier razón sin previo rechazo confirmado por biopsia). CellCept, cuando se administra con globulina antitimocítica (ATGAM & registro;) inducción (un estudio) y con ciclosporina y corticosteroides (los tres estudios), se comparó con los siguientes tres regímenes terapéuticos: (1) globulina antitimocítica (ATGAM & registro;) inducción / azatioprina / / ciclosporina, corticosteroides (2) azatioprina / ciclosporina / corticosteroides, y (3) de ciclosporina / corticosteroides. CellCept, en combinación con corticosteroides y ciclosporina (reducción estadísticamente significativas a nivel de 0.05), la incidencia de fracaso del tratamiento en los primeros 6 meses después del trasplante. Tabla 4 y Tabla 5 se resumen los resultados de estos estudios. Estas tablas muestran (1) la proporción de pacientes que experimentaron fracaso del tratamiento, (2) la proporción de pacientes que experimentaron rechazo agudo confirmado por biopsia en el tratamiento, y (3) de terminación temprana, por cualquier motivo que no sea la pérdida del injerto o la muerte, sin antes demostrada por biopsia episodio de rechazo agudo. Los pacientes que abandonaron el tratamiento antes de tiempo se siguieron para la ocurrencia de muerte o pérdida del injerto, y la incidencia acumulada de pérdida del injerto y la muerte del paciente se resumen por separado. Los pacientes que abandonaron el tratamiento antes de tiempo no se siguieron para la aparición de rechazo agudo después de la terminación. Más pacientes en tratamiento con CellCept interrumpieron sin pérdida rechazo confirmado por biopsia, la muerte o el injerto antes de descontinuado en los grupos de control, con la tasa más alta en el grupo de CellCept 3 g / día. Por lo tanto, las tasas de rechazo agudo pueden estar subestimadas, sobre todo en el grupo / día 3 g de CellCept. Tabla 4 Trasplante Renal estudios de incidencia de fracaso del tratamiento (rechazo probada biopsia o por terminación anticipada por cualquier motivo) * Inducción globulina antitimocítica / MMF / o azatioprina ciclosporina / corticosteroides. &daga; No incluye la muerte y la pérdida del injerto como razón para la terminación temprana. &Daga; MMF o azatioprina / ciclosporina / corticosteroides. §a; MMF o placebo / ciclosporina / corticosteroides. La incidencia acumulada de 12 meses la pérdida del injerto o la muerte del paciente se presenta a continuación. No se estableció ninguna ventaja de CellCept con respecto a la pérdida del injerto o la muerte del paciente. Numéricamente, los pacientes en tratamiento con CellCept 2 g / día y 3 g / día experimentaron un mejor resultado que los controles en los tres estudios; pacientes en tratamiento con CellCept 2 g / día experimentaron un mejor resultado que CellCept 3 g / día en dos de los tres estudios. Los pacientes de los grupos de tratamiento que interrumpieron el tratamiento temprano se encontró que tenían un mal resultado con respecto a la pérdida del injerto o la muerte del paciente a 1 año. Tabla 5 Estudios de trasplante renal incidencia acumulada de pérdida combinada del injerto o la muerte del paciente a los 12 meses CellCept 2 g / día CellCept 3 g / día Uno de etiqueta abierta, la seguridad y el estudio farmacocinético de CellCept suspensión oral 600 mg / m2 de oferta (hasta 1 g dos veces) en combinación con ciclosporina y corticosteroides se llevó a cabo en los centros en los EE. UU. (9), Europa (5) y Australia ( 1) en 100 pacientes pediátricos (de 3 meses a 18 años de edad) para la prevención del rechazo de aloinjerto renal. CellCept fue bien tolerado en pacientes pediátricos (ver Reacciones adversas), y el perfil farmacocinética fue similar a la observada en pacientes adultos que recibieron dosis de 1 g de CellCept cápsulas de oferta (ver Farmacología clínica: Farmacocinética). La tasa de rechazo confirmado por biopsia fue similar en todos los grupos de edad (de 3 meses a & lt; 6 años, 6 años de & lt; 12 años, 12 años a 18 años). La tasa de rechazo confirmado por biopsia en general a los 6 meses fue comparable a los adultos. La incidencia combinada de pérdida del injerto (5%) y la muerte del paciente (2%) a los 12 meses después del trasplante fue similar a la observada en pacientes adultos con trasplante renal. El trasplante cardíaco Un estudio doble ciego, aleatorizado, comparativo, de grupos paralelos, multicéntrico en pacientes trasplantados cardíacos primarios se llevó a cabo en 20 centros en los Estados Unidos, 1 en Canadá, 5 en Europa y 2 en Australia. El número total de pacientes incluidos fue de 650; 72 no recibieron el fármaco en estudio y 578 recibieron el fármaco en estudio. Los pacientes recibieron CellCept 1,5 g dos veces (n = 289) o azatioprina 1,5 a 3 mg / kg / día (n = 289), en combinación con ciclosporina (Sandimmun & registro, o Neoral & registro;) y corticoides como terapia inmunosupresora de mantenimiento. Los dos objetivos primarios de eficacia fueron: (1) la proporción de pacientes que, después del trasplante, tenían al menos un rechazo confirmado por biopsia endomiocárdica con compromiso hemodinámico, o fueron retrasplantado o murieron, dentro de los primeros 6 meses, y (2) la proporción de los pacientes que murieron o fueron retrasplantado durante los primeros 12 meses después del trasplante. Los pacientes que abandonaron el tratamiento antes de tiempo fueron seguidos por la aparición de rechazo de aloinjerto para un máximo de 6 meses y por la ocurrencia de muerte durante 1 año. (1) Rechazo: No se estableció ninguna diferencia entre CellCept y azatioprina (AZA) con respecto al rechazo confirmado por biopsia con compromiso hemodinámico. (2) Supervivencia: CellCept se demostró que era al menos tan eficaz como AZA en la prevención de la muerte o retrasplante en 1 año (véase la Tabla 6). Tabla 6 Rechazo a los 6 meses / muerte o retrasplante en 1 año CellCept N = 327 CellCept N = 289 * Compromiso hemodinámico se producía si se cumple cualquiera de los siguientes criterios: la presión capilar pulmonar & ge; 20 mm o un aumento del 25%; índice cardíaco & lt; 2,0 L / min / m 2 o una disminución del 25%; fracción de eyección & le; 30%; la saturación de oxígeno de la arteria pulmonar y le; 60% o una disminución del 25%; presencia de nuevos S 3 galope; fracción de acortamiento fue & le; 20% o una disminución del 25%; soporte inotrópico necesarios para gestionar la situación clínica. Comprobado por biopsia rechazo con deterioro hemodinámico a los 6 meses * La muerte o retrasplante en 1 año Trasplante hepático Un estudio doble ciego, aleatorizado, comparativo, de grupos paralelos, multicéntrico en pacientes trasplantados hepáticos primarios se llevó a cabo en 16 centros en los Estados Unidos, 2 en Canadá, 4 en Europa y 1 en Australia. El número total de pacientes incluidos fue de 565. Según el protocolo, los pacientes recibieron tratamiento con CellCept 1 g dos veces por vía intravenosa durante un máximo de 14 días, seguido de CellCept 1,5 g dos veces por vía oral o azatioprina 1 a 2 mg / kg / día por vía intravenosa seguido de azatioprina 1 a 2 mg / kg / día por vía oral, en combinación con ciclosporina (Neoral & registro;) y corticoides como terapia inmunosupresora de mantenimiento. La dosis oral mediana real de azatioprina en estudio fue 1,5 mg / kg / día (rango de 0,3 a 3,8 mg / kg / día) inicialmente y 1,26 mg / kg / día (rango de 0,3 a 3,8 mg / kg / día) a 12 meses. Los dos principales criterios de valoración fueron: (1) la proporción de pacientes que experimentaron, en el primer postrasplante 6 meses, uno o más episodios de comprobada por biopsia y el rechazo o la muerte o retrasplante, y (2) la proporción de pacientes que experimentaron injerto tratado pérdida (muerte o retrasplante) durante los primeros 12 meses después del trasplante. Los pacientes que abandonaron el tratamiento antes de tiempo fueron seguidos de la aparición de rechazo de aloinjertos y de la aparición de la pérdida del injerto (muerte o retrasplante) durante 1 año. En combinación con corticosteroides y ciclosporina, micofenolato de mofetilo obtiene una menor tasa de rechazo agudo a los 6 meses y una tasa similar de muerte o retrasplante en 1 año en comparación con azatioprina. Tabla 7 Rechazo a los 6 meses / muerte o retrasplante en 1 año CellCept N = 278 Demostrada por biopsia, el rechazo tratado a los 6 meses (incluye la muerte o retrasplante) La muerte o retrasplante en 1 año Indicaciones y uso de CellCept Renal, cardiaca, hepática y Trasplante CellCept está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que recibieron trasplante alogénico renal, cardíaco o trasplante hepático. CellCept debe utilizarse concomitantemente con ciclosporina y corticosteroides. CellCept por vía intravenosa es una forma de dosificación alternativa a las cápsulas de CellCept, tabletas y suspensión oral. CellCept intravenosa debe administrarse dentro de las 24 horas siguientes al trasplante. CellCept por vía intravenosa se puede administrar durante un máximo de 14 días; los pacientes deben ser cambiados a CellCept oral tan pronto como puedan tolerar la medicación oral. Contraindicaciones Se han observado reacciones alérgicas a CellCept; Por lo tanto, este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetilo, ácido micofenólico o cualquiera de los componentes del medicamento. CellCept por vía intravenosa está contraindicada en pacientes que son alérgicos a Polisorbato 80 (Tween). advertencias La toxicidad embriofetal El micofenolato mofetil (MMF) puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El uso de MMF durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de pérdida de embarazo en el primer trimestre y un aumento del riesgo de malformaciones congénitas, el oído especialmente externa y otras anormalidades faciales incluyendo el labio leporino y el paladar, y las anomalías de las extremidades distales, corazón, esófago, riñón y sistema nervioso (ver Precauciones: Embarazo). Prevención de la exposición Embarazo y Planificación Las mujeres con potencial reproductivo deben ser conscientes del aumento del riesgo de pérdida del embarazo primer trimestre del embarazo y malformaciones congénitas y deben ser asesoradas sobre la prevención y la planificación del embarazo. Para las pruebas de embarazo y los métodos anticonceptivos recomendada (ver Precauciones: Prevención a la Exposición Embarazo y Planificación). Linfoma y los tumores malignos Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor con asociaciones de medicamentos, incluyendo CellCept, como parte de un régimen inmunosupresor se encuentran en mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, principalmente en la piel (ver Reacciones adversas). El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de cualquier agente específico. Como es habitual en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar ya la luz UV debe limitarse el uso de ropa protectora y utilizar un protector solar con un factor de protección alto. enfermedades linfoproliferativas o linfomas en el 0,4% y el 1% de los pacientes en tratamiento con CellCept (2 g ó 3 g) con otros agentes inmunosupresores en los ensayos clínicos controlados de enfermedad renal, cardíaca, y los pacientes sometidos a trasplante hepático (ver Reacciones adversas). En los pacientes pediátricos, no se han observado otros tumores malignos, además de trastorno linfoproliferativo (2/148 pacientes) (ver Reacciones adversas). Combinación con otros agentes inmunosupresores CellCept se ha administrado en combinación con los siguientes agentes en ensayos clínicos: la globulina antitimocítica (ATGAM & registro;), OKT3 (Orthoclone OKT & registro, 3), ciclosporina (Sandimmun Neoral & registro ;. & registro;) y corticosteroides. La eficacia y seguridad de la utilización de CellCept en combinación con otros agentes inmunosupresores no se han determinado. Las infecciones graves Los pacientes que reciben inmunosupresores, incluyendo CellCept, están en mayor riesgo de desarrollar infecciones bacterianas, fúngicas, por protozoos y las infecciones virales nuevos o reactivados, incluyendo infecciones oportunistas. Estas infecciones pueden conducir a graves, incluyendo resultados fatales. Debido al peligro de supresión excesiva del sistema inmunológico que puede aumentar la susceptibilidad a la infección, el tratamiento inmunosupresor combinación debe utilizarse con precaución (ver Reacciones adversas). Las infecciones víricas nuevas o reactivadas neutropenia precauciones Los pacientes con insuficiencia renal Fenilcetonúricos Información para los pacientes Pruebas de laboratorio Interacciones con la drogas Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad El embarazo Embarazo categoría D Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. Las madres lactantes No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. uso pediátrico uso geriátrico Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. Reacciones adversas Cuerpo como un todo Trastornos metabólicos y nutricionales Piel y anexos La experiencia posterior a la comercialización Respiratorio La sobredosis excursiones permitidas a 15 & deg; a 30 y grado; C (59 & deg; a 86 y el grado; F). No congelar. excursiones permitidas a 15 & deg; a 30 y grado; C (59 & deg; a 86 y el grado; F). excursiones permitidas a 15 & deg; a 30 y grado; C (59 & deg; a 86 y el grado; F). excursiones permitidas a 15 & deg; No congelar. excursiones permitidas a 15 & deg; a 30 y grado; C (59 & deg; a 86 y el grado; F). Es posible que haya nueva información. Informe a su médico si usted tiene: ¿Qué es CellCept? en período de lactancia o un plan para amamantar. Especialmente informe a su médico si está tomando: Conozca los medicamentos que toma. No tome 2 dosis al mismo tiempo. Los efectos secundarios comunes incluyen: Diarrea. vómitos dolor alta presion sanguinea fiebre infección dolor Diarrea vómitos dolor de garganta alta presion sanguinea Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Los medicamentos se prescriben a veces para fines distintos a los que están incluidos en una guía de la medicación. Puede hacerles daño. Si desea más información, hable con su médico. &dupdo; CellCept Mecanismo de acción farmacocinética Estas observaciones sugieren que la recirculación enterohepática contribuye a las concentraciones en plasma de MPA. Insuficiencia hepática Pediatría Género Geriatría Estudios clínicos adultos &daga; &Daga; §a; Contraindicaciones advertencias neutropenia precauciones Los pacientes con insuficiencia renal Fenilcetonúricos Información para los pacientes Pruebas de laboratorio Interacciones con la drogas Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad El embarazo Embarazo categoría D Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. Las madres lactantes No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. uso pediátrico uso geriátrico Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. Reacciones adversas Cuerpo como un todo Trastornos metabólicos y nutricionales Piel y anexos La experiencia posterior a la comercialización Respiratorio La sobredosis excursiones permitidas a 15 & deg; a 30 y grado; C (59 & deg; a 86 y el grado; F). No congelar. excursiones permitidas a 15 & deg; a 30 y grado; C (59 & deg; a 86 y el grado; F). excursiones permitidas a 15 & deg; a 30 y grado; C (59 & deg; a 86 y el grado; F). excursiones permitidas a 15 & deg; No congelar. excursiones permitidas a 15 & deg; a 30 y grado; C (59 & deg; a 86 y el grado; F). Es posible que haya nueva información. Informe a su médico si usted tiene: ¿Qué es CellCept? en período de lactancia o un plan para amamantar. Especialmente informe a su médico si está tomando: Conozca los medicamentos que toma. No tome 2 dosis al mismo tiempo. Los efectos secundarios comunes incluyen: Diarrea. vómitos dolor alta presion sanguinea fiebre infección dolor Diarrea vómitos dolor de garganta alta presion sanguinea Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Los medicamentos se prescriben a veces para fines distintos a los que están incluidos en una guía de la medicación. Puede hacerles daño. Si desea más información, hable con su médico. &dupdo;
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